Se trata de la calle más importante, comercial y recorrida de Valladolid.

Este nombre se le dió por la Iglesia de Santiago, cuya ermita primitiva data del siglo XII y que se encontraba fuera de la villa. También recibió a lo largo de su historia los nombres de Calle de los Cofreros, Calle de la Carpintería, Calle Real y Calle del Campo.

Tras la construcción de la segunda muralla de la ciudad, quedó la calle integrada dentro de la villa poseyendo además una de las puertas principales de acceso que se denominó “Puerta Del Campo”.

Aquí se encontraban gran parte de las edificaciones del Monasterio de San Francisco, fundándose en el edificio de la portería del monasterio el Hospital de los Peregrinos, en donde falleció, varios años después, el almirante Don Cristóbal Colón.

En esta calle también estuvo ubicado, hace tiempo, el Convento de Santa Cruz, de las Comendadoras de Santiago, que lo ocuparon hasta 1865. Después de estas, vinieron las Salesas hasta que se trasladaron a su nueva casa de la casa de Don Juan Mambrilla y pasando después por el convento las Dominicas Francesas. De aquel antiguo convento sólo queda un patio de tres plantas con detalles góticos y la portada de la Iglesia que se encuentra en el patio de entrada.

De esta calle también desapareció el célebre Arco de Santiago que sustituyó a la Puerta del Campo y que se trató de una obra magnífica del Siglo XVII, pero que tuvo que ser derribado en 1864 por razones de urbanización, al igual que sucedería varios años después con el puente que tenía el Esgueva delante de este Arco de Santiago.

Como era la entrada principal a la ciudad, en esta calle se ubicaron las mejores posadas y mesones, como por ejemplo el Mesón de la Paloma, la Posada de la Herradura, o la Posada de la Estrella.